Il nome della famiglia deriva dal soprannome del suo fondatore, Muzio Attendolo (1369 - 1424), un capitano di ventura che seppe consolidare il prestigio ottenuto con le armi attraverso numerosi matrimoni. Il figlio Francesco, futuro duca di Milano, nacque però dalla relazione con una cortigiana, Lucia Terziani. Muzio ebbe da Alberico da Barbiano (uno dei capitani di ventura dell'esercito pontificio di cui fu al seguito) il soprannome di Sforza, che Giovanna II di Napoli, dopo la morte di lui (1424), volle assunto da Francesco e dagli altri suoi figli. Secondo alcuni storici questo soprannome farebbe riferimento al suo valore militare, mentre secondo altre fonti indicherebbe un carattere prepotete e focoso.
Oltre a quello milanese, che fa capo a Francesco I, la famiglia ha anche un ramo pesarese, che ebbe origine da Alessandro, un altro figlio naturale di Muzio Attendolo, divenuto nel 1445 signore di Pesaro. La famiglia Sforza tenne il feudo pesarese fino al 1512, quando Gaelazzo, suo ultimo discendente, fu costretto alla fuga dalle truppe di Giulio II.
Il primo duca di Milano fu dunque Francesco I Sforza I (1401-1466). Come il padre, intraprese al carriera militare e nel 1424 riconquistò, al comando delle truppe ereditate dal padre, Napoli per conto della regina Giovanna II. Al servizio di Filippo Maria Visconti sconfisse i Veneziani e, si impossessò della Marca d'Ancona e di parte dell'Umbria sottraendole allo Stato Pontificio. Il papa lo riconobbe come marchese, permettendogli così di avere un proprio territorio da amministrare autonomamente. Acquisì il titolo ducale grazie al suo matrimonio con Bianca Maria Visconti, ultima erede del duca di Milano Filippo Maria. Questo, dopo avergli promesso la figlia in sposa, tentò però di sbarazzarsi di lui spingendolo a scontrasi con Alfonso d'aragona per la conquista dell'Abruzzo. Francesco riuscì a volgere la situazione a suo favore alleandosi con Venezia, nemica dei Visconti, in guerra col Visconti: conquistò Brescia e attaccò i territori viscontei, obbligando infine il duca a dargli la figlia in sposa (1441). Morto Filippo Maria fu proclamata la Repubblica Ambrosiana (1447): i capitani della Repubblica affidarono a Francesco il comando dell'esercito milanese contro i Veneziani , ma egli ne approfittò per allearsi con loro e conquistare Milano (26 febbraio 1450), che dopo la pace di Lodi del 1454 fu considerata stabilmente suo dominio.
Per quanto concerne Vigevano, essa si era dichiarata libera in seguito all’estinzione della casa Visconti e aveva aderito alla Repubblica Ambrosiana, ma fu presa riconquistata da Francesco nel 1449, che la scelse poi come propria residenza di caccia.
Il successore di Francesco I fu Galeazzo Maria Sforza (1444-1476), duca dal 1466. Raffinato umanista e mecenate, per investire nelle arti fu costretto ad aumentare il prelievo fiscale rendendosi così ostili i sudditi. Fu assassinato da una congiura nobiliare. A Vigevano aveva ordinato l'ampliamento delle scuderie del Castello.
Successore di Galeazzo Maria Sforza fu il figlio Gian Galeazzo Maria Sforza (1469-1494), che, a causa della sua debolezza e inettitudine, non governò mai direttamente. Sostenne diverse cariche onorarie e fu professore Universitario di Giurisprudenza sino alla morte, avvenuta per presumibile avvelenamento. Successe al padre a otto anni, dunque la reggenza del ducato fu dapprima affidata alla madre Bona di Savoia e al consigliere Cicco Simonetta. In seguito il governo passò nelle mani dello zio, Ludovico Sforza detto “il Moro”, che, pur avendolo gradatamente già di fatto estromesso dal potere, ebbe ufficialmente il titolo di duca solo a partire dalla morte del nipote, Ludovico il Moro sposò Beatrice d'Este e governò sul Ducato di Milano fino al 1499, anno in cui fu definitivamente sconfitto e preso prigioniero dai francesi.
Dopo che i francesi furono cacciati dall'esercito di mercenari svizzeri dell'impero (1512), il ducato di Milano tornò per alcuni anni nelle mani dei figli di Ludovico il Moro, Massimiliano Sforza (1493-1530), che si concentrò essenzialmente su riforme amministrative, che coinvolsero anche Vigevano: tenne la corte, nominò i Pretori e gli Ufficiali della Curia, fece coniare le proprie monete. In questo periodo una terribile peste falcidiò la città. Suo fratello Francesco II Sforza (1495-1535) - suo successore – stanco di anni di dominio francese, dichiarò guerra ai Francesi e, dopo aspre contese ed alterne vicissitudini, riuscì a riconquistare diversi territori tra cui Vigevano.
Fatta pace, sposò Cristina di Danimarca, nipote dell'imperatore Carlo V, suo acerrimo nemico di tante battaglie. Regnarono per anni sotto la protezione degli Asburgo, ai quali, dopo la morte di Francesco II – avvenuta senza eredi - passò il ducato.